19 Ocak 1921’de Texas Fort Worth’te doğdu. Doğum adı Mary Patricia Plangman’dı. Annesiyle babası o doğduktan on gün sonra boşandı. 1927’de annesi ve üvey babası sanatçı Stanley Highsmith’le birlikte New York’a yerleşti. Burada, eğitim gördüğü Barnard College’da İngilizce, Latince ve Yunanca öğrendi. On altı yaşında yazar olmaya karar verdi. İlk önce çizgi roman tarzı metinler yazdı. İlk romanı Trendeki Yabancılar 1950’de yayımlandı. Kitap, yakaladığı satış başarısının ardından Alfred Hitchcock tarafından filme uyarlandı. Bu sayede erken yaşta bir üne kavuşsa da Amerika Birleşik Devletleri’nde kıymeti çok geç bilindi.
1952’de yazdığı Tuzun Bedeli kitabını eşcinsel mevzulara girdiği için ilk yayıncısı basmayı reddetti. Bu kitabı başka bir yayınevinden Claire Morgan takma adıyla yayımladı. Daha sonra, 1990’da aynı kitabı Carol ismiyle ve kendi adını kullanarak tekrar yayımladı ve 2015 yılında bu romanı da Todd Haynes tarafından filme uyarlandı. 1954’te Beceriksiz’i yazdı (2016’da Andy Goddard tarafından A Kind of Murder ismiyle filme uyarlandı). Bu romanı yayımlandıktan sonra Avrupa’ya taşındı. İtalya’nın Positano kentinde, kaldığı otelin balkonundan manzaraya bakarken kıyıda gördüğü bir genç adam en popüler roman karakteri Tom Ripley’ye, Pasitano kasabası da Mongibello’ya ilham kaynağı oldu. 1955’te yayımladığı Becerikli Bay Ripley, daha sonra buna ekleyeceği dört Ripley romanıyla birlikte “Ripliyad” adı verilecek beşlemenin ilk kitabıydı ve Highsmith’e dünya çapında bir ün kazandırdı (Ripliyad’ı oluşturan diğer kitaplar: Ripley Karanlıkta (1970), Ripley’nin Oyunu (1974), Ripley ve Peşideki Çocuk (1980) ve Ripley Su Altında (1991). Bu beş kitabın ilk üçü çeşitli dönemlerde ve çeşitli yönetmenler tarafından filmlere uyarlandı.
Hayatı boyunca çoğu gerilim tarzında yirmiden fazla kitaba imza atan Highsmith, O. Henry Memorial, Edgar Allan Poe Award, Le Grand Prix de Littérature Policière, Crime Writers’ Association of Great Britain Award gibi birçok önemli ödül aldı. 4 Şubat 1995’te akciğer kanseri nedeniyle İsviçre’de öldü.
